多肽产业链分析报告：GLP~1多肽药物催化行业迎来拐点
多肽分子量一般介于小分子和抗体之间，因此，多肽药物相比小分子和以抗体为代表的生物制剂具有其独 特的优势，使得其成为了药物开发中的重要组成部分之一。固相合成法是目前多肽药物合成工艺的主流。多肽药物量产常常要考虑技术应用、生产的基本工艺、生产所带来的成本、 质量管理和环保要求等。多肽药物的合成工艺大致上可以分为化学合成法与生物合成法，化学合成法一般是通过氨 基酸缩合反应实现，最重要的包含固相合成法与液相合成法，前者大多数都用在合成中、长肽，后者大多数都用在合成 短肽。生物合成法最重要的包含酶解法、发酵法、基因工程法等。目前，固相合成法相对较为成熟，已上市的 多肽药物大多数采用该工艺路线。
固相合成法：是当前最为常用的多肽合成工艺，发展较为成熟。1963年，Merrifield提出了经典固相多肽 合成方法（SPPS），这标志着多肽合成进入一个新时代。经过数十年的发展，如今固相合成法形成了Boc 方法与Fmoc合成法为主的成熟体系。固相合成法的主要思路是将目标肽的第一个氨基酸的羧基通过共价键 与固相载体（一般是树脂）相结合，再以该氨基酸的氨基为起点，脱去氨基保护基和过量的第二个氨基酸 的羧基发生酰化反应，不断重复这一步骤，最终得到目标肽。不同的固相合成法的主要差异在于氨基保护 基的不同，Boc方法以 Boc 作为氨基保护基，苄醇类作为侧链保护基，Fmoc方法则以Fmoc 作为氨基保护 基。与Boc方法相比，Fmoc合成法具有酸性稳定、反应条件温和、副反应少、产率高等优势，因此在多肽 固相合成领域的应用愈来愈普遍。固相合成法的优点是简化了每步反应的后续处理，因而可以在一定程度上完成自动 化，同时也能避免手工操作和物料转移的损失。但它也存在诸如合成序列短、耗时较长、纯度较低、成本 较高、试剂毒性大等缺陷。
酶解法：一般是通过生物酶将大分子蛋白质降解为活性多肽，能保持多肽的天然绿色属性，保持蛋白质原 有的营养价值。但由于酶解后得到的多肽分离难度大，因此不适合合成特定多肽。目前酶解法并不是多肽 合成常用的方法，更适用于食品、化妆品、饲料等行业。 发酵法：通过微生物的代谢获取天然多肽的方法，其生产所带来的成本较低，但应用场景范围较窄，能够独立合成的聚 氨基酸只有 ε-聚赖氨酸(ε-PL) 、γ-聚谷氨酸(γ-PGA) 和蓝细菌肽。 基因工程法：利用DNA重组技术，以DNA模板控制多肽的合成，需要将基因片段转移到细胞中进行重组表 达，一般适合长肽的制备。它具有表达定向性强、安全性高、成本低等优点，但也存在开发周期长、不易 分离、产率低、不易规模化生产等缺陷。
多肽产业链可以大致分为：1）上游的相关原料、设备厂商，国内代表企业如昊帆生物、纳微科技、蓝晓科 技等；2）中游的多肽CDMO、原料药制造商，国内代表企业如药明康德、凯莱英、诺泰生物等；3）下游 的多肽药物研发的制药企业，国内代表企业如圣诺生物、仁会生物等。国内多肽产业链主要优势体现在： 1. 充足的人才储备和成本优势：中国拥有庞大的人口基数，每年理工科毕业生人数与海外留学归国人员较多， 使得中国同样具有数量众多的高素质人才。工程师红利使得国内企业能够以较低成本雇佣高素质的科研人 员，驱动产业高质量发展。 2. 完善的工业产业链和知识产权保护：相比欧美地区，中国有完善的工业体系、最丰富和最复杂的产业链， 同时固定资本投入上的高效和成本节约都是国内企业特有的优势；而相比于印度仿制药大国，与国际接轨 的专利保护体系和ICH新药研发体系是帮助国内企业赢得海外药企信赖的坚实基础。
色谱填料/层析介质赛道增速十分迅猛，国产替代的趋势不可阻挡。色谱填料/层析介质大多数都用在多肽药物 生产的基本工艺中的分离纯化，是必不可少的一步。根据华经产业研究院数据，下游医药制造的蓬勃需求有效推 高了色谱填料/层析介质的市场容量，2019年中国的色谱填料/层析介质市场总额约为36.88亿元，2021年 则达到了54亿元，年均复合增长率达到了21%，预计2025年国内市场将达到近百亿。由于海外公司起步较 早，因此国内的色谱填料/层析介质市场长期受 Cytiva (GE)、Tosoh、bio-rad等海外企业主导。2020年以 来，受疫情对国际供应链冲击的影响，国内各大医药企业纷纷将目光投向了本土厂商如纳微科技、蓝晓科 技、博格隆等等，色谱填料/层析介质国产替代率显著提升。纳微科技与蓝晓科技2017年的营业收入分别 为0.57亿元与4.44亿元，2022年则分别达到了7.06亿元与19.2亿元，年均复合增长率分别为147.7%与 115.1%。国内厂商在规模增长的同时，生产技术也在不断精进，部分产品已经能与进口产品相媲美。纳微 科技率先实现了国产粒径高度均一的单分散球形硅胶色谱填料的制备与规模生产，同时也突破了制备大粒 径单分散聚合物色谱填料的技术。
国内多肽合成试剂领域昊帆生物处于龙头地位，其余厂商依赖特定的专精产品。多肽合成试剂主要可以分 为缩合试剂、保护试剂与手性消旋抑制试剂。根据肽研社与昊帆生物招股书，2020年中国缩合试剂的市场 规模达17.3亿元，保护试剂与手性消旋抑制试剂市场规模约为4.2-8.4亿元。目前国内的合成试剂厂商多数 侧重于某一单一品类，昊帆生物是国内唯一拥有全系列多肽合成试剂产品的企业。2020年，昊帆生物占缩 合试剂的市场占有率约为9.54%，占保护试剂与手性消旋抑制试剂份额约为15-30%。
多肽CDMO领域玩家逐渐入局，肽类药物研发火热带动需求量开始上涨，推动行业扩容。根据Frost & Sullivan 数据，2020年全球多肽CDMO市场规模达20亿美元，其中中国市场约为1亿美元。目前，国内多肽CDMO 行业仍处新兴阶段，主要企业如专注于多肽领域的翰宇药业、圣诺生物、诺泰生物等和平台型CDMO企业 药明康德、凯莱英。受下游多肽药物需求的推动，多肽CDMO未来增长空间巨大。Frost & Sullivan数据 显示，2020年全球多肽药物市场总规模已达628亿美元，在2025年预计能接近千亿市场规模。
以胰岛素、GLP-1多肽药物为代表的肽类药物疗效突出，销售迅速增长，全球多肽类药物市场规模有望加 速扩容。随着司美格鲁肽、度拉糖肽等GLP-1多肽药物销售迅速增加，全球肽类药物市场规模有望加速扩 容，根据Frost & Sullivan数据，全球和中国肽类药物市场规模在2020-2025年CAGR将分别达到8.9%和 16.4%，全球肽类药物市场规模也有望从2020年的628亿美元增长到2025年的960亿美元，中国肽类药物 市场规模从2020年85亿美元增长到2025年的182亿美元，全球和中国多肽产业将迎来春天。
GLP-1多肽原研药2022年销售额破200亿美元，糖尿病患者血糖控制临床需求叠加超重患者减重需求， GLP-1多肽药物市场空间将进一步扩容。目前全球糖尿病患者基数庞大，以司美格鲁肽、度拉糖肽为代表 的GLP-1多肽药物畅销全球，礼来的Tirzepatide开始放量，同时伴随司美格鲁特的减肥适应症获批和替尔 泊肽在减肥适应症上的优异数据，GLP-1多肽药物在未来的几年内有望快速放量，从而带动多肽产业链需 求。
GLP-1多肽药物减重效果突 出，全球肥胖和超重人群基 数大，减肥药市场需求旺盛。 根据WHO数据，2016年， 在18岁以上成年人中，全 球肥胖（定义为成人 BMI≥30 kg/m2）和超重 （定义为成人BMI≥25 kg/m2）的人群占比分别是 13%和39%，且肥胖是心血 管等慢性疾病的重要诱因， 严重影响生活品质，到 2030年全球肥胖人数预计 将超过10亿人，肥胖将成 为全球大流行的慢性疾病。 近年来，多款GLP-1多肽药 物显示出了良好的减重效果， 其中利拉鲁肽和司美格鲁肽 均已获批用来医治肥胖。根 据联合国发布的数据，全球 人口已达80亿，在庞大的 超重和肥胖人群中，减重市 场空间广阔，GLP-1多肽减 肥药将打开多肽药物的长期 空间。
多肽偶联药物（Peptide-drug conjugates, PDC）是继抗体偶联药物（Antibody-drug conjugates, ADC）药物之后最具发展的潜在能力的偶联药物。PDC被定义为通过特殊的连接物与具有特定功能的肽序列共价 连接的药物，其结构由多肽、连接子、药物三部分所组成。PDC多用来医治癌症，也适用于炎症、细菌传染 病、糖尿病等治疗。
在继承了ADC药物靶向性的基础上，PDC相较于ADC具有非常明显的优势。首先，PDC中的肽分子体积较小， 载药量高，更容易穿透肿瘤基质进入肿瘤细胞。其次，多肽分子具有高度可生物降解性，不会引发免疫原 性反应。并且，PDC的短肽特性使其结构更灵活，易于修饰和偶联，可与化学药物、蛋白质药物、多肽 药物等多种药物偶联制备靶向药物，明显降低脱靶毒性。从生产实践上说，肽片段的生产的基本工艺简单，更易 于规模化生产。
多肽偶联药物的研发仍处于蓄力期，未来预期有较大的发展前途。截至目前，共有两种PDC获FDA批准上 市。Lutathera于2018年1月获批上市，用来医治生长抑素抑制剂受体阳性的胃肠胰神经内分泌肿瘤， 2021年全球销售额达4.75亿美元。Pepaxto (Melflufen)于2020年2月被FDA批准加速上市，用于多发性骨 髓瘤。根据医药魔方有关数据，目前全球共有94种多肽偶联类药物处于临床研究阶段。
多肽偶联技术逐渐完备，各大公司深度布局。与抗体偶联药物生产的复杂性相比，多肽偶联药物可通过 固相合成方法大规模生产。目前多肽偶联有三种常用方式：与多肽N端的氨基酸偶联、与多肽C端氨基酸偶 联、与多肽半胱氨酸偶联，具体技术包括EDC/carbodiimide等。PDC未来的广阔市场吸引了多家药企布 局，包括药明康德、凯莱英等CDMO企业与翰宇药业、诺和诺德等制药药企。
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